颠覆传统医疗科研：借助人工智能研发抗癌药物

　　BPM 31510 的故事开始于从 1000 多位病人的健康组织和癌组织样本中提取生物数据。然后这些数据被交由人工智能算法进行处理，这些算法对这些数据进行了分析并建议了可能的药物治疗方法。我们基本上颠倒了做医疗科学研究的方法。研发 BPM 31510 的波士顿制药创业公司 Berg 的 38 岁联合创始人兼总裁 Niven R Narain 说，不再使用先入为主的假设指导我们的实验和生成特定类型的数据，而是让患者的生物数据指导我们进行假设。

　　据 Narain 说，开发一种有效的抗癌药物是一个非常艰难的过程，制药公司完成研发和生产的花费的费用高达 26 亿美元，时间成本为 12 到 14 年。最后进入临床试验的抗癌药中只有百分之一被证明有效。价格昂贵而且开发过程也长得不可原谅，Narain 说，「要是在其它任何行业，我们就会全都失业。

　　在 Narain 看来，问题出在制药公司开发抗癌药物的方法上。科学家首先想出一种假设，比如说，一种特定的异常蛋白质是造成某种特定类型的癌症的原因。他说，然后制药公司测试这个假设，从数百万种化合物中筛选这种目标蛋白质的，寻找其中可能发生化学反应和成为潜在药物的少数几种。这是这种研究方法教科书式的描述。这个过程被 Narain 称为「命中和错失（hit-and-miss），是一种飞镖盘式的治疗疾病的方法。他相信他能通过不同的思维方式在时间和金钱成本降低一半的情况下做到更好。

　　Berg 联合创始人兼总裁 Niven R Narain

　　BPM 31510 是一种使用在细胞代谢中发挥关键作用的酶制成的化合物，也是 Berg 的人工智能建议的第一种治疗药物。这种药物的开发实际上开始于 2009 年，那时该创业公司从全美国的各种医学院购买了 1000 多个患者的癌组织样本。这些样本包含 40 多种不同的癌细胞——多种类型的乳腺癌、前列腺癌、肝癌、肾癌、肺癌、脑癌——另外还有提取自相同患者的健康组织样本。

　　Narain 并不想将他的研究限制在一种癌症上。相反，他想要开发一个能够看到不同癌症的共性的模型。Berg 的研究者使用这些样本进行了体外细胞培养，让他们可以进行更进一步的实验。为了模拟细胞在人体中体验到的微环境，他们在不同水平的糖分和氧分的皮氏培养皿中培养这些细胞，并通过持续鉴定和检测它们产生的脂质、代谢物、蛋白质和酶来追踪它们的演化。「我们当时是在检测数据是怎么随环境发生改变的，Narain 说，除了基因组信息之外，我们在单个组织样本中有 14 万亿个数据点。

　　这种生物数据的洪流帮助 Berg 的科学家在前所未有的细节上测绘了发生在细胞中的分子反应的级联过程——从基因到蛋白质到脂质和代谢物。然后他们使用人工智能比较了健康细胞和病变细胞的数据。（人工）处理所有那些数据是不可能的，甚至不可能从逻辑的角度上理解它。Narain 说，你需要使用人工智能来寻找正常细胞演化过程是如何被打断的、这会怎样导致疾病以及潜在的治疗方法是什么。很多人说，这不是开发药物的方式。我对此的答案是：确实如此，因为这才是应有的药物开发方式。

　　25 岁时， Niven R Narain 得出了「由假设驱动的科学是有缺陷的」的结论，那时他是迈阿密大学米勒医学院的一位肿瘤学家。2003 年 7 月 22 日，他使用皮式培养皿中的黑素瘤细胞进行了一次实验。他使用一种包含 CoQ10 的药膏对其进行了处理，CoQ10 是一种位于线粒体——细胞的能量源——中的酶。让他惊讶的是，到第二天皮式培养皿中几乎所有的癌细胞都死了。之后他在患有黑素瘤的小鼠身上重复了这一实验。30 天后，肿瘤平均缩小的 55%。但是 Narain 对这一过程发生的原因毫无头绪。

　　那是在人类基因组计划（Human Genome Project）完成的两年后，Narain 说，当时人们相信癌症主要是由基因驱动的。在基因组测序之后，大多数人相信我们所要做的就是找到对癌症负责的基因，调节它们，然后治愈大部分癌症。Narain 那时已经成为了米勒医学院皮肤肿瘤学和疗法研究的研究助理，在华人研究者 Sung 「Bob」 Hsia 的指导下工作；Hsia 曾与维生素 K 和雌激素的共同发现者、诺贝尔奖得主 Edward Doisy 共事过。

　　那时候 Hsia 已近 80 岁了，Narain 回忆道，他会说：『我没掌握这些新的基因技术，但不要忘记生物化学是人体的基础。这就是健康延续或疾病发作研究的终点。』Narain 没有忘记这些话。他与那些认为基因组是所有医学问题的答案的科学家争论。在 Narain 看来，基因组只是涉及到蛋白质、代谢产物和细胞脂质研究的更大化学反应式的一部分。

　　当 Narain 将他的实验结果告诉研究了几十年 CoQ10 的 Hsia 时，他的这位导师反驳道：这种有脂质、酶和线粒体组织的东西不可能能够杀死癌细胞，尤其是黑素瘤。你搞砸了这个实验。

    一位 Berg 研究者检查患者样本

　　Narain 重复了这个实验。其它研究组也复制了这个实验。这不是一个偶然。我们没有传递基因，所以它让我疑惑到底发生了什么。它必定远远超越了基因组学。那时候这样说可真不是件好事，但你必须遵循这个数据。

　　他想出了一个假设，并对其进行了测试，收集数据并进行了分析。没有任何意义。但他确实得出了一个结论：由假设驱动的科学并不是应对复杂疾病的最好方法，尤其是癌症。

　　2005 年 3 月，位于田纳西州纳什维尔的一家私募股权投资公司的 CEO Mitch Gray 拜访了 Narain 工作的迈阿密大学皮肤病学部门。Gray 买下了品牌名称 Sea & Ski 的使用权，这是一个上世纪 80 年代颇受欢迎的防晒霜品牌，并且他当时正在寻找新的皮肤用产品。那天 Narain 患了重感冒，当他的主席叫他参加与 Gary 的会议并为自己的工作做一个快速演示时他正打算回家。我身体不舒服而且真的不想去那里，所以我只是在那里翻动我的幻灯片。Narain 说，当我简要地提到 CoQ10 的工作时，Gray 叫我停下来进一步解释一下。我说因为他来这里是为了护肤品，这个不会让他感兴趣的。Gray 回答说：『请允许我自己决定对什么感兴趣。』他打断了我的话。

　　当 Narain 结束了他的演示后，Gray 将他拉到一边，叫Narain与他的纳什维尔团队和他的合作伙伴 Carl Berg 会个面。Berg 曾是一位自动售货机修理工，他在 60 年代投资了硅谷的商业地产。现在他已是一位亿万富翁，他还是位于库比提诺的 Mission West Properties 公司的联合创始人，该公司控制着超过 700,000 平方米的硅谷房地产。他也是超过 100 家科技公司的早期投资者，其中包括 Sun MicroSystems 和 NetLogic。

　　2006 年，Gray 和 Berg 得到了包含 Narain 一直在研究的 CoQ10在内 的产品的许可，他们三人一起创立了一家新公司 Cytotech Labs，Narain 在其中担任科学顾问并依旧留在迈阿密继续产品的研发。六个月后，他打电话告诉了 Berg 一些新闻。他已经在许多不同的癌症细胞上测试了这一产品。它杀死了癌细胞。“他告诉我：『我认为你的产品中有一些东西有可能能够对癌症产生影响。』Berg 回忆说，我对此非常关心，因为我一直被告知每一种癌细胞都是不同的。哎呀，如果这能对许多癌症起作用，那我们真的是延展了它。我说：『当你治好了某个人的时候给我打电话。』”

　　Berg 一个温度低至 -80℃ 的冷藏库中有超过 60,000 个癌症、糖尿病和神经系统疾病患者的试验样本

　　在获得该药的专利一年之后，一位知识产权方面的专家联系了 Narain。出于隐私方面的原因，Narain 并未提及他的名字。这个男人向 Narain 解释说他八岁的儿子因患有尤文氏肉瘤而生命垂危，这是一种罕见的而且显然无法治愈的淋巴结癌症。他们已经尝试了很多治疗方法，传统的和实验性的都有。但全都失败了，现在他的儿子只有几个月可活。他想尝试 Cytotech 的新药。Narain 解释说这种药膏还没有为肉瘤疾病进行过测试。“他告诉我：『我都知道，但你采用的方法不同。我想试试。』”Narain 回忆道，“我不想制造虚假的希望，但他是一个相当紧张的父亲，接受不了拒绝的答案。”在他们会面后，Narain 同意了，同时也明确地向这个男孩的父亲和医生们表示他和他的公司并不认为这种方法在治疗他儿子的癌症上有一个合理基础。“我做了那件事，因为我没法告诉你那位父亲的眼中看起来是怎样的，”Narain 说，“那是看起来非常让人震惊的绝望。”

　　要继续的话，Cytotech 首先必须获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准。当 Cytotech 的监管团队将文件提交给 FDA 之后，他们在三个小时之内就得到了批准。

　　为了进行治疗，医生将这种药膏涂抹在这个孩子的手臂下面和膝盖与颈部后面的淋巴结所在的位置上。“淋巴结不能将油脂吸收进人体，”Narain 说，“如果想将这种药膏渗透进皮肤中，我想如果你在淋巴结上用得足够多，那么也许就会有一些进入系统和循环中。那就是这个基本原理，但让我非常明确地指出这点：你永远不可能治好这样的实体瘤。这种方法有效的可能性为零。”

　　八个月后，这个孩子已没有了癌症的迹象。“他今天还活着而且活得很好，”Narain 说，“我们不知道到底发生了什么。这件事情真的带给了我们一个观点，即这可能真的是一种非常特殊的分子。当我听到这个消息时，我哭了。没有科学家预料到这个结果。”

　　2008 年年底，Narain 搬到了马萨诸塞州的剑桥，这家公司也更名为 Berg Pharma。Narain 为他在临床中看到的一切感到沮丧。“病人被治疗的方式常常与生物学以及他们的疾病无关，”他说，“我知道我必须重新开始，将生物学放在最前面。”之后 Narain 鼓动 Berg 偏向开发数据驱动的使用高通量分子筛选和人工智能寻找药物的方法。Berg 表示有兴趣。他已经厌倦了房地产业务并决定投资有潜力改变这个世界的公司。Narain 的想法说服了他。

　　“在过去 50 多年里，我一直避开生物技术，因为我觉得 FDA 只是另一个我不想承担的额外风险，”Berg 说，“但我认为这是如此的具有革命性，我愿意承担这种风险。”

　　2010 年初，该团队完成了其癌症模型的第一次迭代：一份以前所未有的细节描绘的从身体健康导向癌症的生物事件的级联反应的测绘图。“机器的输出就像是航空公司的地图，包含了纽约和伦敦等占大部分流量的大型枢纽和进出它们的航线，”Narain 说，“地图中的枢纽代表了癌组织中相对于健康组织多余或有缺陷的分子。这些枢纽中分子变成了我们的药。这就是人工智能告诉我们的健康和疾病之间的不同点。该平台会标记病变细胞中多余的或有缺陷的分子，所以我们将这些蛋白质或酶填补回系统，或者我们减少或抑制它们以将系统恢复正常。”

　　得到的癌症测绘图有 5 个枢纽。其中最大的枢纽由线粒体中的一组酶构成。CoQ10 就是其中之一。“当我看到那个枢纽时，那是一个让我茅塞顿开的时刻。”Narain 说，“那是一个验证的时刻。记得吗，这么多年来我一直怀着它和基因组学无关的想法，而现在人工智能告诉我癌症的支点是线粒体。当然，在我的想法里，根据我之前所有的实验，这完全说得通。”

　　当 Narain 将 CoQ10 添加回体外培养的癌组织时，大部分癌细胞都开始死亡。使用 Berg 的密集的分子数据追踪（molecular data-tracking），Narain 最终理解了其中的原因。线粒体——CoQ10 在其中具有活性并帮助在细胞中产生能量——不仅为细胞提供能量，也控制着细胞的死亡能力。

　　“癌细胞能够关闭线粒体并从乳酸而非氧气中产生能量，”Narain 说，“因此，癌细胞也会失去死亡的能力。”将 CoQ10 送回线粒体逆转了这种效果，将癌细胞变成了普通细胞。“我们重新教会它们怎么进行细胞死亡。”

　　2015 年 12 月一个多云的下午，Niven R Narain 让 WIRED 参观了 Berg Pharma 位于波士顿以西 30 公里的弗雷明汉的实验室。这个用白色围墙围起来的地方看起来不像是一家已有八年历史的制药公司，倒更像是一个大型生物医学研究机构，拥有超过 200 名员工——包括医生、物理学家和计算机科学家——在安放着质谱仪和大型服务器的大房间里工作。“你在这里看到的是全国最严格的、高产能的和高容量的实验室。”Narain 解释说，“我们在这里处理的样本比任何学术界或业界的实验室都多。”

　　Narain 出生于圭亚那，成长于巴哈马，但他温柔而平静的声音并没有掩盖他的加勒比风情。他身穿深色系扣衬衫和条纹外套。他的深色头发梳成整齐的偏分，他的脸上点缀着山羊胡。当他顺着长长的走廊缓缓行走时，他会停下来和他的同事聊天，他的行为举止欢快又富感染力。

　　Berg Pharma 目前正在研究的药物有 200 多种，其中许多都还处于临床前的研究，大部分都针对癌症、糖尿病和神经疾病。Narain 预计在未来的几年中该公司将至少有一种用于多种类型癌症的药物会得到批准，并还将实现一种新的前列腺癌诊断方法的商业化。Berg 还有针对神经疾病的药物研究项目，例如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病。“我认为神经病学是下一个难以治愈的『癌症』。”Narain 说，“很多制药公司们已经关闭了它们的神经项目，因为大部分试验都已经失败了。我们对这种疾病的生物学机制毫无头绪。”

　　Narain 走进一个满是冷藏柜的房间，其中存储了超过 60,000 个来自医学院病人的细胞样本。这里面的样本都被存储在 Eppendorf 管中。它们上面都标注着：帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、糖尿病、癌症、狼疮、炎症。“我们有细胞样本，也有细胞的分泌物。”Narain 说，“有很多我们可以提取的信息。基因组是人体的模板，但基因产生 RNA，这又进而产生蛋白质和代谢物和脂质。那就是我们的原料。”

　　Berg正与美国国防部合作计划在 2017 年为前列腺癌推出一种诊断测试方法，公司可以使用该机构员工的成千上万个组织样本。“前列腺癌是军方面临的最大问题之一，他们想让我们拿出一种比现有的不是很好的前列腺特异性抗原（PSA）方法更好的诊断测试方法。”Narain 说，“我们发现了四种不仅比 PSA 更有预测性的生物标志物，而且它们可以分出更积极的形式让我们了解病人是否可能需要手术。过去没有标志物能做到这一点。”另外，Berg 还与哈佛医学院在 Project Survival 上有合作，要发现第一种胰腺癌的生物标志物，直到癌症晚期，这种病通常很难被检测到。当然，我们对 Berg 的方法一无所知——Narain 称之为“疑问生物学（Interrogative Biology）”——那是专属于癌症的。Berg 还正在研究来自帕金森氏病（自 2013 年开始）和阿尔茨海默氏病（自 2014 年开始）患者的组织。

　　Berg 正在使用同样的数据驱动方法进行其 BPM 31510 的临床试验。它收集患者在药物输注的每个周期中的尿液、血清和血浆，这种事情以 60 天的周期有规律地进行。这些样本随后又交由 12 台机器质谱仪进行分析：其中 5 台用于蛋白质组学（proteomics）、5 台用于新陈代谢（metabolism）、2 台用于脂类组学（lipidomics）。（他们的基因在纽约的西奈山医院进行测序。）“我能告诉你你十天前吃了什么晚餐因为它仍在你的脂质里。”Berg 系统医学 (System Medicine)部门副负责人 Michael Kiebish 说，“你捡起一个东西你就会说『好吧，这是什么？』我们正在捡起一些从未被探测到过的东西。这是真正的处女地。我们将找到一些从没有人将其和疾病联系起来的东西，因为我们是在第一次测量它。健康数据中还存在着一个广阔而开放的领域，而目前，大部分人都还专注于基因组学。我们就要超越它了。”

　　Berg 的科学家正在培养癌细胞以确保它们保持生长

　　Berg 高级分析部门副主任 Leonardo Rodrigues 同意这个说法。“基因组学是很重要，但它带给我们的是我们体内所发生的事情的静态画面，”他说，“这就像在试图通过看餐厅所使用的食谱来决定餐厅的好坏。基因组学之外还发生着很多事。我们可以捕捉这些因果事件以得到事情发生的动态画面。那将带来更好的药物和生物标志物。”每一次该团队从患者身上收集样本时，他们都会使用 CAT 和 PET 扫描测量肿瘤。他们还会测量患者血浆中的药物浓度并持续跟踪他们的饮食和睡眠方式。Narain 说：“很可能我们是第一次尝试做这种事并被FDA批准的。”

　　目前的试验有 100 多位来自纽约康奈尔威尔医学中心、得克萨斯大学 MD 安德森癌症中心和帕洛阿尔托医学基金会的参与者参与。尽管还处于初始阶段，但早期的结果令人振奋，这表明该药物在治疗病重患者的高代谢实体瘤上是有效的而且副作用也最小。“我们看到了肿瘤的减小而且我们看到病人感觉精力充沛，身体好了很多。”Narain 说，“我们甚至还在试验的第一阶段就看到了肿瘤消失，这对这类病人而言是很罕见的。”

　　Narain 清楚记得有这样一个特殊案例。那位病人是一位患有膀胱癌的男性军医。之前他的医生是康奈尔大学首屈一指的胃肠专家之一，但该病人拒绝了所有治疗方法。

　　我在我的笔记本中写道：“1B 阶段试验中病人体内没有肿瘤活动迹象的第一个证据。”Narain 说，“实体瘤完全消失了。令人惊叹。它为我们验证了一切。那一天，我感到很自豪。”